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以下文章来源于创药网，作者栀子花

在中国，随着老龄化形势日益严峻，糖尿病和认知功能障碍已成为影响我国老年人健康的严重疾病，给国家带来了沉重的医疗负担。目前，糖尿病和痴呆均进入全球前10大死因。糖尿病和认知功能障碍具有多种共同病理生理学机制，如糖尿病患者痴呆风险大、糖尿病发病越早未来痴呆风险越高、痴呆所致死亡在糖尿病患者中明显上升等。在疾病治疗中，痴呆如阿尔茨海默病药物研发困难重重，糖尿病药物或可为痴呆治疗带来新视角。

概述

在中国，随着我国老龄化形势日益严峻，2型糖尿病（T2D）和认知功能障碍已成为影响我国老年人健康的严重疾病，给国家带来了沉重的医疗负担。据最新调查，我国18岁及以上成人T2D患病率高达11.2%，其中70岁以上老年人群中更是高达28.8%。神经系统退行性疾病、心脑血管疾病、营养代谢障碍（特别是糖尿病）、感染、外伤、肿瘤、药物滥用等多种原因均可导致认知功能障碍。常见的认知障碍主要有轻度认知功能障碍（Mild cognitive impairment，MCI）和痴呆两类。我国65岁以上人群中，痴呆和MCI的患病率分别为5.6%和20.8%。糖尿病和认知功能障碍具有多种共同病理生理学机制，人群研究也已证实糖尿病患者痴呆风险增加。

2022年5月，世界卫生组织（WHO）发布了《2022世界卫生统计报告》（World Health Statistics 2022）。报告数据显示，当前全球十大死因中，有7个是非传染性疾病（图1）。从全球范围死亡率变化来看，2000年到2019年，慢性呼吸系统疾病的年龄标化死亡率下降最大（37%），其次是心血管疾病（27%）和癌症（16%），但是糖尿病死亡却略有增加（3%）。2019年高收入国家中绝大多数（87.8%）的死亡归因于慢性非传染性疾病（Noninfectious chronic disease，NCDs），其中心脏病、痴呆和卒中是主要的死亡原因。

糖尿病患痴呆风险高，认知功能受损明显

糖尿病患者痴呆风险大

糖尿病是一种全身性疾病，表现为多个器官疾病，包括心脏、肾脏、肝脏、肺、视网膜、外周神经系统和中枢神经系统（CNS）。与其他系统的并发症相比，糖尿病的CNS损伤被认为要晚得多，T1D和T2D均可诱导大脑异常变化。越来越多的证据表明，高血糖水平可导致循环、肾脏、肝脏、外周神经和免疫系统疾病。然而，糖尿病对认知功能的影响关注较少。认知功能障碍是糖尿病的常见并发症和合并症，有研究表明，糖尿病患者发生认知减退、认知障碍或痴呆的可能性是非糖尿病患者的1.5～2.0倍。相关研究显示，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者血管性痴呆的风险增加1.38倍，阿尔茨海默病（AD）的风险增加0.39倍。此外，在对44714人进行的19项基于人群的研究中报告了类似的结果，MCI的风险增加0.21倍。两项前瞻性队列研究的荟萃分析显示，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者发生全因性痴呆的风险增加，而T2DM已被证明会增加MCI患者向痴呆的发展。

图1：全球主要死亡原因（2000～2019）

糖尿病发病越早，未来痴呆风险越高

近日，JAMA杂志发表的一项研究表明，与70岁时仍无T2D的人群相比，已有10年及以上T2D病史的人群痴呆症风险翻了一倍，且糖尿病发病越早，未来的痴呆症风险就越高。这项分析基于英国白厅Ⅱ（Whitehall Ⅱ）前瞻性队列研究开展，纳入了1985～1988年期间招募的10095名受试者，这些受试者加入研究时年龄在35～55岁，接受随访直至2019年3月31日，期间定期接受了6次临床检查，此外，还关联收集了他们的电子健康记录。在中位时间长达32年的随访中，一共确诊了1710例T2D（定义为空腹血糖≥126mg/dL或有相关诊疗服药记录）和639例痴呆症病例。结果显示，痴呆症风险随着糖尿病发病年龄的提前而增加。在针对社会人口统计因素、健康行为和健康相关指标进行调整后，70岁前，每提前5年得T2D，与痴呆症风险显著升高24%有关。此外，T2D患者的心血管合并症也可能会增加痴呆症风险。与单纯糖尿病患者相比，合并中风患者的痴呆症风险是前者2.17倍，那些合并患有中风、冠心病和心衰的人，痴呆症风险更是单纯糖尿病患者的近5倍。总体而言，这项研究强调了糖尿病发病年龄和心血管合并症对痴呆症风险的重要影响。研究团队认为，潜在机制的一个假设是，在糖尿病患者中，胰岛素信号传导受损，进而降低了大脑的葡萄糖利用，而脑代谢功能障碍是AD的主要驱动因素。另一个推测是，糖尿病病程较长的人也更多经历过低血糖，后者也可能会增加痴呆症的风险。

糖尿病患者认知功能受损明显

从研究进展来看，1922年首次报告了糖尿病患者记忆、处理速度和算术能力的功能变化。20世纪80年代，有研究发现T2D患者的认知受损比年龄匹配的非糖尿病对照更严重。进一步研究表明，T2D患者的不同认知子域出现不同程度的损害。然而，在这些研究中很少检查与认知功能变化相对应的神经病理异常。随着神经影像学方法的发展，新出现的数据表明结构和微观结构异常与T2D患者大脑中的特定认知功能障碍相关。在衰老背景下，T2D相关认知功能障碍（T2D-associated cognitive dysfunction，TDACD）患者中通常会检测到整体脑萎缩和脑小血管损伤增加。有研究表明，T2D导致的脑容量损失是正常老化的3倍，这表明T2D会加速脑萎缩的趋势。越来越多的功能磁共振成像证据表明，在T2D患者中经常检测到白质（WM）化，WM变化的特征为高信号、完整性破坏和连通性降低。值得注意的是，右下额枕束和右下纵束WM纤维完整性的降低与伴有MCI的T2D患者的情景记忆和注意力功能受损相关。此外，T2D患者的前额叶皮质、海马、海马旁、杏仁核、脑岛、扣带回、尾状核、丘脑和小脑的灰质（GM）也受到影响。GM异常被认为是T2D患者焦虑、抑郁和认知障碍的结构基础。例如，近期的一项大型临床队列研究表明，糖尿病相关的认知功能下降是由GM中的神经退行性病变介导的，但与老年WM变化和AD标志物无关。综上所述，这些研究表征了伴有认知障碍的T2D人群大脑的广泛变化，但与认知状态子域相关的脑区或神经网络的特定变化需要进一步探索。当前，临床前和临床研究的证据支持胰岛素抵抗、代谢和氧化还原障碍、脑微血管功能障碍、肠道菌群失调、金属离子紊乱和淋巴功能障碍可能导致TDACD的观点。

痴呆所致死亡在糖尿病患者中上升明显

随着糖尿病治疗的进步，糖尿病传统并发症（包括大血管疾病以及微血管疾病）负担正在得到改善。与此同时，随着患者预期寿命的延长，另一些并发症也相继出现，且影响越来越明显。其中，随着血管疾病死亡率的下降（曾占糖尿病患者死亡的50%以上），癌症和痴呆症现已成为一些国家或地区糖尿病患者的主要死亡原因。在包括缺血性心脏疾病、中风、其他血管疾病、糖尿病相关癌症、其他癌症、痴呆症、糖尿病、肝病、肾病、呼吸系统疾病、其他原因、受伤共计12类病因中，糖尿病患者有10类病因特异性死亡率下降，其中绝对降幅最大的是缺血性心脏病、中风和糖尿病直接死亡。然而，痴呆所导致的死亡在糖尿病患者中呈明显上升趋势（图2）。

图2：糖尿病患者和非糖尿病人群的特定病因死亡率的绝对变化（2001～2018）

同时用于糖尿病和痴呆治疗的在研药物

经检索，当前同时用于糖尿病和痴呆（主要是AD）治疗的在研药物共计19个，其中上市药物2个，均为糖尿病治疗药物GLP1受体激动剂。另外，分别有3个药物处于Ⅲ期和Ⅱ期临床研究阶段，此外，还有多个药物处于临床前研究阶段（表1）。

司美格鲁肽是一种GLP1类似物，与天然GLP1的氨基酸序列具有94%的同源性，能起到GLP1受体激动剂的作用。司美格鲁肽由诺和诺德开发，2017年12月获美国FDA批准上市。同样是每周给药一次，2019年司美格鲁肽成功研发出了口服制剂。2021年4月，司美格鲁肽在国内获批上市，2021年底被纳入医保目录。2020年12月16日，诺和诺德启动口服司美格鲁肽治疗阿尔茨海默症的Ⅲ期临床。这一决定是在对来自临床前模型、真实世界证据研究、大型心血管结果试验数据的事后分析，以及与监管机构讨论的GLP1数据进行评估之后做出的。

动物研究强调了GLP1与AD相关的关键作用，包括改善记忆功能和减少磷酸tau蛋白积累。特别是司美格鲁肽，已被证明可以减少可能影响认知和功能的神经炎症。此外，来自真实世界证据支持GLP1治疗后痴呆风险降低之间存在潜在关联。在对诺和诺德进行的三项大型心血管结局试验数据的事后分析中（LEADER、SUSTAIN 6和PIONEER 6），这些试验包括15820名2型糖尿病患者，中位随访时间为3.6年，总数47人被确定患有痴呆症，其中32人服用安慰剂，15人服用GLP1（利拉鲁肽或司美格鲁肽）。结果显示，服用GLP1的患者痴呆症的发生率在统计学上显著降低了53%。2021年11月10日，诺和诺德在国内启动司美格鲁肽口服片剂用于早期AD的Ⅲ期临床EVOKE plus研究。利拉鲁肽是一种人工合成的GLP1类似物，于2009年正式上市，应用于T2D的治疗。Watson等通过临床试验证明利拉鲁肽对AD患者具有保护作用。2019年开展的一项随机对照试验研究方案用于评价利拉鲁肽治疗12个月后对脑葡萄糖代谢率的变化。如果该试验成功，代表着利拉鲁肽可能是AD治疗的一个突破性进展，对阿尔茨海默病的临床治疗产生积极影响。

表1：同时用于糖尿病和痴呆治疗的在研药物管线

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