细胞核PGK1减轻ADP依赖性CDC7抑制以促进DNA复制
时间：2022-06-23 作者：非小号医药
吕志民团队在针对PGK1研究中发表了许多重量级的文章，之前我们已经在介绍了浙江大学的吕志民团队报道的PGK1作为蛋白激酶在肿瘤发生中的作用：（1）为了响应致癌信号，激活的ERK1/2磷酸化PGK1，并促进一小部分PGK1转运至线粒体，在线粒体中PGK1磷酸化并激活丙酮酸脱氢酶激酶同工酶1（PDHK1）以抑制线粒体中的丙酮酸代谢，从而增强有氧糖酵解；（2）PGK1的非代谢功能还表现在其对自噬的调控中，在调控过程中PGK1磷酸化Beclin1并显著增加VPS34活性和PI（3）3P产生以启动自噬，这一次我们简要介绍PGK1在促进DNA复制的作用。
该方面工作来自吕志民团队于2018年在《Molecular Cell》发表的文章，《Molecular Cell》是国际重要期刊《Cell》的子刊，本文《Nuclear PGK1 Alleviates ADP-Dependent Inhibition of CDC7 to Promote DNA Replication》是开放性文章（Open Access）。
研究背景：丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶细胞分裂周期7（Cell civision cycle 7，CDC7）对染色体DNA复制至关重要。CDC7的催化亚基的活性通过与其调节激活亚基形成复合物进行正向调节，在酵母中称为Dbf4，在人类中称为S期激酶（ASK）激活因子。CDC7和ASK/Dbf4复合物（通常称为Dbf4依赖性激酶或DDK）的形成促进了CDC7的ATP结合和底物识别。CDC7表达水平似乎在整个细胞周期中保持恒定。然而，ASK/Dbf4的表达水平受细胞周期调控，CDC7在真核生物的S期被激活，并通过磷酸化MCM2-MCM7解旋酶复合物的MCM2和MCM4亚基在复制起点启动DNA复制中发挥重要作用。随后，CDC45和GINS（由蛋白SLD5、PSF1、PSF2和PSF3组成的蛋白复合物）组装到每个MCM2-MCM7复合物上，从而形成两个活性CDC45-MCM-GINS解旋酶，围绕每条亲本DNA进行双向复制。CDC7和ASK在人类癌细胞系中过表达，并且在许多原发性肿瘤中的表达水平高于匹配的正常组织，并且CDC7活性增加与不良临床结果相关。因此，CDC7是癌症治疗的靶点。然而，在肿瘤生长过程中，CDC7/ASK复合物在肿瘤生长过程中响应致癌信号的组装和拆卸介导的CDC7活性的动态调节机制仍不清楚。
吕志民团队通过一系列的研究发现：
（1）由CDC7介导的磷酸化产生的ADP抑制CDC7-ASK活性；
（2）EGFR和ERK1/2依赖性激活CK2α来磷酸化PGK1的S256位点；
（3）磷酸化PGK1与CDC7结合并将ADP转化为ATP；
（4）PGK1释放ADP对CDC7的抑制作用以促进DNA复制和肿瘤发生；
在许多类型的癌症中检测到EGFR突变和过表达。例如，在细胞外结构域中缺乏267个氨基酸的组成型活性EGFRvIII突变体常见于GBM和乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和肺癌。EGFR活化促进DNA复制、细胞增殖和肿瘤发展。然而，EGFR激活增强和CDC7介导的DNA复制的机制尚不清楚。
吕志民团队最后证明EGFR激活诱导PGK1与CDC7的共定位和相互作用，这依赖于ERK介导的CK2α激活和CK2α介导的PGK1S256磷酸化。CDC7结合的PGK1将CDC7蛋白激酶活性产生的ADP转化为ATP，从而消除CDC7/ASK复合物的ADP依赖性分解并抑制复合物的活性。PGK1促进的CDC7激活增强了MCM2-MCM7复合物上的CDC45和GINS组装，从而在DNA复制起点形成CDC45-MCM-GINS解旋酶以诱导DNA复制。PGK1 S256A在肿瘤细胞中的表达阻断了EGFR活化促进的CDC7-ASK活性、DNA解旋酶的组装、DNA复制、细胞增殖和脑肿瘤发生（见下图）
图1. 细胞核PGK1促进DNA复制的机制。图片来源：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2018.09.007
总结：吕志民团队证明了由CDC7介导的MCM磷酸化产生的ADP与CDC7的变构区域结合，破坏CDC7-ASK相互作用，并以反馈方式抑制CDC7-ASK活性。EGFR激活条件下CDC7结合的PGK1将ADP转化为ATP，从而消除ADP对CDC7-ASK活性的抑制并促进DNA复制。
原文出处：Xinjian Li, Xu Qian, Hongfei Jiang, Yan Xia, Yanhua Zheng, Jing Li, Bi-Jun Huang, Jing Fang, Chao-Nan Qian, Tao Jiang, Yi-Xin Zeng, and Zhimin Lu* Nuclear PGK1 Alleviates ADP-Dependent Inhibition of CDC7 to Promote DNA Replication., 《Molecular Cell》, 2018, 72, 4, 650-660.
网站链接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2018.09.007
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