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国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，2022年4月7日，审评中心受理了沙芬酰胺片的5.1类新药上市申请，申请企业是意大利的Zambon集团以及中国的精鼎医药研究开发（上海）有限公司。如果沙芬酰胺获批上市，这将是近十年来首个在中国上市的治疗帕金森病的新药。

帕金森病（Parkison’s disease，PD）是第二常见的神经退行性疾病（第一是阿尔茨海默病），与纹状体内的多巴胺（dopamine，DA）含量显著减少有关。帕金森病的运动症状是由于失去产生多巴胺的脑细胞，并在大约60-80%的这些细胞丢失时开始出现运动症状。随着时间的推移，症状继续缓慢恶化。

左旋多巴（levodopa，L-dopa，多巴胺的代谢前体）是治疗帕金森病有效药物或金指标，左旋多巴可以通过主动转运系统进入大脑，在脑内通过脱羧形成多巴胺来缓解帕金森病的症状。不过，左旋多巴的药物代谢过程很复杂，大部分的左旋多巴在外周组织中经酶催化作用脱羧而生成多巴胺，因此，只有很少的左旋多巴可以顺利进入大脑并生成真正所需的多巴胺，所以需要服用大剂量的左旋多巴保证有足量的原药可以进入大脑中并代谢。后来，为了减少左旋多巴在外周向多巴胺转化，左旋多巴通常与外周脱酸酶抑制剂联合使用，如与苄丝肼（联用药物为“美多芭”）或卡比多巴（联用药物为“息宁”），左旋多巴的主要不良反应有恶心、剂末效应（wearing-off）、“开关（on-off）”效应、运动障碍（dyskinesia）等。

单胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）是人体内天然存在的一种酶，催化单胺类物质氧化脱氨反应的酶。人体内含有两种单胺氧化酶：单胺氧化酶A（MAO-A）和单胺氧化酶B（MAO-B）。单胺氧化酶A主要分布在儿茶酚胺能神经元中；单胺氧化酶B主要分布在5-羟色胺能神经元、组胺能神经元和神经胶质细胞中，这两种亚型都均可以使单胺类神经递质失活。因此，如果开发单胺氧化酶抑制剂，即通过抑制单胺氧化酶的对单胺类物质的氧化活性，从而达到减轻或者消除由各种原因引起的单胺类物质减少或单胺氧化酶活性过高导致的疾病，开发MAO抑制剂对治疗以多巴胺含量显著减少的帕金森病有潜在前景。

沙芬酰胺（safinamide）就是第三代的单胺氧化酶B（MAO-B）抑制剂（司来吉兰是第一代，雷沙吉兰是第二代），具有选择性和可逆的MAO-B抑制作用，MAO-B会降解多巴胺，通过抑制MAO-B来增加来自内源性和左旋多巴制剂的多巴胺的脑内浓度。从而达到治疗帕金森病的效果。这种MAO-B抑制作用被认为是沙芬酰胺的主要作用机制。

沙芬酰胺由纽伦制药（Newron Pharmaceuticals）研发，由Zambon集团等公司负责商业化。沙芬酰胺最初在临床前研究中被用作抗癫痫药，后来在临床上被开发用于帕金森病的治疗。该药最初于2015年2月在欧洲获批上市。2017年3月21日，美国FDA批准沙芬酰胺（商品名为Xadago）作为附加治疗药物，用于治疗正在服用左旋多巴/卡比多巴且出现“关（off）”状态的帕金森患者。2019年11月，日本批准沙芬酰胺，用于治疗改善使用左旋多巴药物治疗中的帕金森病的剂末效应（wearing-off）。

根据之前披露的沙芬酰胺的临床试验结果，在一个为期6个月（24周）的随机、双盲、安慰剂对照的国际III期的临床试验的SETTLE研究。试验招募了549名中晚期特发性帕金森病（病情>3年）的患者，这些患者接受了经历优化的、稳定剂量的左旋多巴和多巴胺激动剂、儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂、抗胆碱能药或金刚烷胺的联合治疗。每天至少经历1.5小时关闭期（off）的患者被随机分组，接受每日一次50-100 mg的沙芬酰胺或安慰剂作为辅助治疗。试验的主要指标是每日关闭期（off）的变化，该变化由患者填写的每日日记卡（18h/d）评估。与安慰剂相比，沙芬酰胺（50-100 mg/日）显著改善了开启期（on，不会加重运动障碍）、关闭期（off）、统一帕金森病评分量表（Unified Parkinson’s Disease Rating Scale，UPDRS）的第III部分和初次清晨服用左旋多巴的关闭期（off，即开启期的潜伏期）。

在基于3000多受试者的临床试验研究中，沙芬酰胺未发现常见的不良反应（不良反应发生率大于10%），在最大的III期MOTION研究中沙芬酰胺，沙芬酰胺报告的不良反应（不良反应发生率为1%~10%）主要包括关节痛、头晕、嗜睡、头痛、恶心、鼻咽炎和腰痛。

当前帕金森病的治疗主要针对运动症状的逆转，而诸如神经保护等其他方面的需求仍未得到满足，因而作为同时具有多巴胺能和非多巴胺能作用的新药，沙芬酰胺可能具有显著的治疗优势。本次沙芬酰胺在中国递交上市申请，意味着它也即将来到中国，一旦获批，沙芬酰胺将会造福更多帕金森病患者。

参考资料：

1、 帕金森病，A+医学百科。网址：http://www.a-hospital.com/w/%E5%B8%95%E9%87%91%E6%A3%AE

2、 左旋多巴，百度百科。网址：

https://baike.baidu.com/item/%E5%B7%A6%E6%97%8B%E5%A4%9A%E5%B7%B4/2109232#3

3、 沙芬酰胺，美国FDA数据库。drugfuture网址链接：https://www.drugfuture.com/fda/drugview/207145

4、 沙芬酰胺，日本上市药品数据库。drugfuture网址链接：

https://www.drugfuture.com/pmda/drugview/170033_1169018F1020_2_02

      5、沙芬酰胺—一种抗帕金森病新药的研发。白仁仁主译，《成功药物研发II》，2021年5月第一次出版

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