多格列艾汀（dorzagliatin）：国内首创的治疗2型糖尿病的葡萄糖激酶激活剂
时间：2022-05-27 作者：非小号医药
2022年5月12日，著名的Nature旗下的子刊《Nature Medicine》（2021-2022年的影响因子为53.44）接连发表2篇由华领医药公司研发的治疗2型糖尿病的首创葡萄糖激酶激活剂（Glucokinase Activators，GKA）多格列艾汀（dorzagliatin）的临床III期的研究结果。这两篇文章均为开放型文章（Open Access），分别详细展示和描述了多格列艾汀单药（SEED研究）以及多格列艾汀联合二甲双胍（DOWN研究）治疗2型糖尿病的临床III期的研究结果。目前了解，这是重量级期刊《Nature Medicine》首次报道GKA这类药物治疗2型糖尿病（T2D）的临床研究，研发单位华领医药公司已与2021年3月向NMPA递交了多格列艾汀用于治疗2型糖尿病的新药上市申请，NMPA在4月26日受理该申请，如果该药物可以批准上市。这将成为中国甚至世界的治疗2型糖尿病“first in class”的口服创新药物。
早在1968年，美国宾夕法尼亚大学的Franz Matschinsky教授发文指出，葡萄糖激酶（Glucokinase，GK）能感知β细胞中葡萄糖的变化，根据血糖浓度的变化调节葡萄糖的代谢，同时强调了胰岛素分泌在调节能量代谢中的重要作用。后来进一步发现，葡萄糖激酶（作为葡萄糖传感器）调控胰岛β细胞的胰岛素分泌，在血糖稳态调控中发挥着核心作用。2020年，Matschinsky教授因在葡萄糖激酶研究的贡献获得Rolf Luft奖。Matschinsky教授是华领医药的高级科学顾问，多格列艾汀的研发也是老先生一生研究工作从理论到实际的充分肯定。
通过研究了解，葡萄糖激酶（GK）属于己糖激酶，是葡萄糖进入细胞内代谢（即糖酵解）的第一个关键酶和限速酶。这是糖酵解的第一步，葡萄糖经由细胞膜上的葡萄糖转运蛋白（GLUT）进入细胞内，首先在葡萄糖激酶作用下将葡萄糖磷酸化生成葡萄糖-6-磷酸，从而开始糖酵解。这对对细胞内葡萄糖摄取和利用非常重要。葡萄糖激酶主要分布在胰腺、肝脏、肠道及下丘脑、垂体，是血糖调控核心器官细胞内的第一个关键酶，也是糖酵解通路的关键酶。
我们以β细胞为例，解释一下葡萄糖激酶的调控机制：
1）当细胞内葡萄糖浓度升高，葡萄糖激酶激活将葡萄糖磷酸化为葡萄糖-6-磷酸；
2）葡萄糖-6-磷酸进入糖代谢过程（糖酵解），产生ATP；
3）因糖酵解产生ATP，使细胞中ATP/ADP的比值升高，对ATP敏感的KATP通道关闭，外流的K+减少，电压门控的Ca2+通道开放，Ca2+内流，细胞内Ca2+浓度上升；
4）促进胰岛素通过胞吐作用释放到细胞外。
该步骤也是葡萄糖刺激胰岛素分泌（GSIS）的过程。因此，当葡萄糖激酶被异常浓度的葡萄糖激活后，经过所在胰腺、肝脏和肠道等器官的一系列调控，异常的葡萄糖水平随之被纠正，从而维持血糖稳态。
根据华领医药官网的报道，多格列艾汀是以葡萄糖激酶为靶点用于治疗2型糖尿病，华领医药已历时10年自主研发。根据目前的研究进展，葡萄糖激酶在维持人体血糖稳态过程中发挥着核心作用，作为葡萄糖传感器感知人体血糖变化，及时分泌胰岛素、GLP-1或胰高糖素，有效调控人体血糖水平，将血糖控制在稳态范围之内（4-6.5 mmol/L的葡萄糖区间）。葡萄糖敏感性受损，主要表现为胰岛β细胞的葡萄糖刺激胰岛素分泌（GSIS）功能受损，餐后血糖升高，血糖波动增大，是T2D的源头病因。多格列艾汀作用于分布于胰腺、肝脏、肠道等血糖调控器官的葡萄糖激酶，通过修复T2D患者的葡萄糖激功能，修复人体对血糖水平变化的敏感性，改善胰岛素早相分泌和β细胞功能，降低血糖波动，重塑血糖稳态，控制和延缓2型糖尿病的进展，实现糖尿病停药缓解。
这两项临床III期研究（单药和与二甲双胍联合用药）均表明，在对2型糖尿病患者的治疗过程中，通过修复葡萄糖激酶（GK）的传感器功能缺陷，多格列艾汀能够持续、有效降低2型糖尿病（T2D）患者的糖化血红蛋白，显著降低餐后两小时血糖，在无低血糖条件下血糖达标率高，具有良好的安全性和耐受性，持续改善β细胞功能和降低胰岛素抵抗。值得注意的是，两项临床试验中的24周和52周的内低血糖（< 3 mmol/L）发生率小于1%，无严重低血糖事件。这一安全性充分体现了多格列艾汀在维持血糖稳态的作用。
目前，多格列艾汀处于审核冲刺阶段，华领医药的领医药创始人、CEO、首席科学官、两篇论文的通讯作者陈力博士表示：“华领医药正在积极配合NMPA的审批工作，希望能够尽快让这一创新药物造福广大中国2型糖尿病患者。”
文章来源：华领医药公司官网报道。
临床III期报道网站链接：http://www.huamedicine.com/news-137
介绍多格列艾汀以及作用机制网站链接：https://www.huamedicine.com/dorzagliatin
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