高脂肪饮食会影响阿尔茨海默症？
时间：2022-08-12 作者：非小号医药
随着全世界范围内的人口老龄化的加速，阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）的患病人数一直在增加。阿尔茨海默病的特征是记忆力和其他与神经元丢失相关的认知功能进行性下降，直至导致痴呆。大多数阿尔茨海默症（AD）患者表现为散发性和迟发性AD，代谢因素在阿尔茨海默症的发生和发展中起重要作用。
2022年6月15日，著名的Springer出版社旗下的期刊《Metabolic Brain Disease》上线一篇名为“Long term high fat diet induces metabolic disorders and aggravates behavioral disorders and cognitive deficits in MAPT P301L transgenic mice”的研究论文。论文的通讯作者是南澳大利亚大学周新福教授以及昆明医科大学第二附属医院的熊静。他们尝试用高脂肪饮食（HFD）喂食表达P301L突变型人类tau的pR5小鼠，发现会导致转基因小鼠的代谢紊乱并加重行为障碍和认知缺陷，预示着高脂肪饮食可能会影响到阿尔茨海默症的发展。我们之前也报道过高脂肪的饮食会增加患2型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）的风险（见“糖尿病研究新发现：富含果糖和脂肪的西方饮食会导致糖尿病”）。现在越来越多的证据发现慢性肥胖和糖尿病与阿尔茨海默症之间存在着联系，也有研究人员将阿尔茨海默症称为“3型糖尿病”，这篇文章无疑也给了我们一些启示。
作者研究团队基于注射链脲佐菌素（STZ）和db/db糖尿病小鼠模型中外周胰岛素抵抗与tau病理学之间的联系，开发了一种具有肥胖、2型糖尿病（T2DM）和阿尔茨海默症（AD）特征的新模型：向表达P301L突变型人类tau的pR5小鼠喂食高脂肪饮食（HFD），来模拟因肥胖和T2DM而加剧的AD患者。
研究人员将pR5和C57BL/6（WT）小鼠从8周龄开始被随机分配到标准饮食（STD）或高脂肪饮食（HFD）中，为期30周。每周测量食物摄入量，每两周测量体重和空腹血糖水平，并进行全面的行为测试以评估焦虑、抑郁和认知功能障碍。高脂肪饮食（HFD）30周后进行葡萄糖和胰岛素耐量测试。此外，研究人员还通过对全脑匀浆的总tau、Ser396和Thr231磷酸化tau进行蛋白质印迹，研究了长期高脂肪饮食（HFD）对野生型（WT）和P301L小鼠大脑中tau病理学的影响。
研究结果表明，与野生型（WT）相比，高脂肪饮食（HFD）喂食的pR5小鼠更容易受到饮食诱导的肥胖的影响，尤其是随着年龄的增长更明显。此外，HFD上的pR5小鼠出现葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗。已确定长期高脂肪饮食（HFD）会显著加重pR5小鼠的抑郁样行为并损害认知功能，并且还会在pR5和野生型（WT）小鼠中诱发焦虑样行为。长期高脂肪饮食（HFD）还显示加重pR5转基因小鼠的tau过度磷酸化，并增加野生型（WT）小鼠的总tau和过度磷酸化tau。这些结果表明，表达P301L突变型人类tau的pR5转基因小鼠的饮食诱导肥胖会产生2型糖尿病（T2DM），并加剧tau磷酸化，因此是一种有助于研究阿尔茨海默症（AD）、2型糖尿病（T2DM）和肥胖之间关系以及潜在生化变化的模型以及与代谢紊乱和阿尔茨海默症（AD）的蛋白病相关的机制。
总结研究人员的重要发现：
l 高脂肪饮食（HFD）诱导表达P301L突变型人类tau的pR5转基因小鼠肥胖产生2型糖尿病（T2DM）。
l 高脂肪饮食（HFD）诱导pR5小鼠中葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗。
l 与野生型（WT）相比，pR5小鼠更容易受到HFD诱导的肥胖的影响，尤其是随着年龄的增长。
l 与野生型（WT）相比，pR5小鼠更容易受到HFD诱导的葡萄糖不耐受损害，尤其是随着年龄的增长。
l 长期高脂肪饮食（HFD）显著加重pR5小鼠的抑郁样行为和认知缺陷。
l 长期高脂肪饮食（HFD）加剧了pR5转基因小鼠的tau过度磷酸化。
最后研究提醒了我们，通过在转基因小鼠中的发现，高脂肪饮食不仅影响到2型糖尿病，还可能会导致大脑萎缩。这项研究也提供了新的证据，将慢性肥胖和糖尿病与阿尔茨海默病联系起来。
参考资料：
Jing Xiong, Isaac Deng, Sally Kelliny, Liying Lin, Larisa Bobrovskaya, Xin-Fu Zhou. Long term high fat diet induces metabolic disorders and aggravates behavioral disorders and cognitive deficits in MAPT P301L transgenic mice., Metab. Brain. Dis., 2022, 37, 1941-1957. 链接网址：https://doi.org/10.1007/s11011-022-01029-x
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